จังหวัดสระบุรีและจังหวัดลพบุรี

ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 21 เป็นถนนที่แยกจากถนนพหลโยธินบริเวณสามแยกพุแค ที่หลักกิโลเมตรที่ 123 อำเภอเฉลิมพระเกียรติ จังหวัดสระบุรี เป็นทางคู่ขนาด 4 ช่องจราจร เส้นทางมุ่งหน้าไปทางทิศเหนือ ผ่านท้องที่อำเภอเฉลิมพระเกียรติ ผ่านช่องเขาขาดบริเวณกิโลเมตรที่ 8 เข้าเขตอำเภอพระพุทธบาทเป็นอำเภอสุดท้ายของจังหวัดสระบุรี ระยะทางในจังหวัดสระบุรี 11.38 กิโลเมตร จากนั้นเส้นทางเข้าสู่จังหวัดลพบุรี ผ่านท้องที่อำเภอพัฒนานิคม และผ่านเทศบาลตำบลลำนารายณ์ ในอำเภอชัยบาดาล ชื่อถนนในตั้งแต่ตัวเมืองชัยบาดาลจะมีชื่อว่า ถนนคชเสนีย์ หลังจากนั้นข้ามสะพานห้วยมะกรูดเข้าเขตจังหวัดเพชรบูรณ์ โดยมีระยะทางของเส้นทางในจังหวัดลพบุรี 75.68 กิโลเมตร[3]

จังหวัดเพชรบูรณ์

เมื่อเข้าสู่จังหวัดเพชรบูรณ์ ถนนจะผ่านอำเภอศรีเทพเป็นอำเภอแรก จากนั้นข้ามสะพานห้วยลำตะค้อเข้าเขตอำเภอวิเชียรบุรี ข้ามสะพานคลองจังหันเข้าเขตอำเภอบึงสามพัน แล้วตัดกับทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 225 ที่แยกราหุล ในอำเภอบึงสามพัน จากนั้นมุ่งหน้าไปยังอำเภอหนองไผ่ แล้วเข้าอำเภอเมืองเพชรบูรณ์ ตัดกับทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 113 ที่บ้านสามแยกวังชมภู แล้วตัดกับทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 234 หรือถนนเลี่ยงเมืองเพชรบูรณ์ แยกไปทางซ้ายมือ จากนั้นเส้นทางจะมุ่งเข้าสู่ตัวเมืองเพชรบูรณ์ เมื่อข้ามคลองโซมก่อนที่จะตัดกับถนนเพชรบุระในตัวเมืองเพชรบูรณ์ จะเป็นจุดสิ้นสุดของถนนคชเสนีย์ และเป็นจุดเริ่มต้นของ ถนนสามัคคีชัย แล้วออกจากตัวเมืองบรรจบกับทางเลี่ยงเมือง เข้าเขตอำเภอหล่มสัก เมื่อถึงสามแยกบริเวณกิโลเมตรที่ 258 ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 21 จะแยกออกไปทางซ้ายซึ่งเป็นทางเลี่ยงเมือง ซึ่งถ้าขับตรงไปจะเป็นทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 2466 เพื่อเข้าตัวเมืองหล่มสัก เมื่อเข้าสู่ถนนเลี่ยงเมืองหล่มสัก จะตัดกับทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 12 จากนั้นกลับมาบรรจบกับทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 2466 มุ่งหน้าไปทางทิศเหนือ ผ่านอำเภอหล่มเก่าเป็นอำเภอสุดท้ายในจังหวัดเพชรบูรณ์ มีระยะทางรวมในจังหวัด 213.92 กิโลเมตร[2]

จังหวัดเลย

ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 21 เมื่อเข้าเขตจังหวัดเลย จะเป็นเส้นทางภูเขาส่วนใหญ่เป็นทางเดี่ยว 2 ช่องจราจร และเป็นทางคู่ 4 ช่องจราจรเฉพาะในทางแยกเท่านั้น โดยจะผ่านอำเภอด่านซ้ายเป็นอำเภอแรก โดยเมื่อถึงสามแยกโคกงาม จะมีทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 2013 ไปทางซ้าย และมีทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 21 ไปทางขวา เพื่อเข้าสู่อำเภอภูเรือ และไปสิ้นสุดที่ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 201 บริเวณทางแยกหน้าแขวงการทางเลยที่ 1 ในอำเภอเมืองเลย จังหวัดเลย มีระยะทางรวมในจังหวัดเลย 111.89 กิโลเมตร[2]